Üst Sindirim Sistemi Kanserlerinde Diyet Ve Çevresel Faktörlerin Rolü: Doğu Anadolu Gerçeği - Prof. Dr. Kürşat Tükdoğan

1957 yılında Bursa’da doğdu. Ortaöğrenimini Galatasaray Lisesi’nde tamamladı.

1982 yılında İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun oldu. 1989’da İç

Hastalıkları Uzmanı oldu. Akademik kariyerini İstanbul, Yüzüncü Yıl ve Hacettepe

Üniversitelerinde sürdürdü. Van yöresinin Türkiye’de üst gastrointestinal

kanserlerin endemik olarak en yüksek oranda görülen bölgesi olması nedeniyle

etyolojik risk faktörlerini (ekolojik, diyet vb.) araştıran projeler ve çeşitli çalışmaları

planladı. Türk Gastroenteroloji, Karaciğer Araştırmaları, İnflamatuar Barsak

Hastalıkları ve Hepatobilyopankreatoloji derneklerinin üyesidir. Doğu ve

Güney Doğu Anadolu Gastroenteroloji kongreleri organizasyonunda yer alan

Dr. Türkdoğan, halen Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde öğretim

üyesidir.

Üst gastrointestinal (Gİ) sistem (mide ve özofagus) kanserleri (CA) tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünyada yıllık toplam kansere bağlı ölüm sayısı 6 milyon 200 bin, mide ve özofagus (yemek borusu) CA’ne bağlı yıllık ölümler ise 1 milyon (toplam CA ölümlerinin 1/6’sı) olarak bildirilmiştir. Bu ölümlerin yaklaşık 650 bini mide CA’ne, 350 bini ise özofagus CA’ne bağlıdır ve mide CA dünyada CA ölümlerinin 2. sık nedenidir. Gİ CA’lar içinde mide CA l. eri ve bazı Doğu Avrupa ülkelerinde yüksek oranda görülmektedir. Uzak Doğu Asya’dan Batı Asya’ya uzanan ve ağaç örtüsünden fakir, yüksek dağlık bir coğrafyada sosyoekonomik düzeyi düşük toplumları içine alan geniş bir üst Gİ CA kuşağı söz konusudur ve ülkemizin Doğu Anadolu Bölgesi de bu CA kuşağında yer almaktadır. Mide ve özofagus CA’leri ülkemizin Doğu Anadolu bölgesinde (Van, Erzurum vs. komşu iller) en sık görülen ve yüksek oranda ölüme neden olan kanserledir. Van yöresinde erkeklerde mide CA birinci, özofagus CA beşinci; kadınlarda ise özofagus CA birinci, mide CA ikinci sıradadır. (4, 5) Van yöresinde özofagus ve mide CA’lerinin toplam endoskopik prevalansı, araştırmalarımızda % 13,5 (% 6 ve % 7,5) bulunmuştur ve her 7 üst endoskopinin birinde mide veya özofagus CA teşhis edilmektedir. Bu sonuçlar Türkiye’de en yüksek değerlerdir ve Van yöresinde özofagus ve mide CA’lerinin toplumdaki prevalansının 40/100 bin–50/100 bin olduğunu düşündürmektedir.(6) Erzurum’da da benzer olarak üst Gİ CA’lerin toplam endoskopik prevalansı % 10 (% 4 ve % 6) düzeyindedir.(7) Diyarbakır, Şanlıurfa, Malatya, Elazığ gibi diğer yakın illerde ise üst Gİ CA’lerin toplam endoskopik prevalansı % 2’yi geçmemektedir. Türkiye’nin diğer bölgelerinde de bu prevalans % l-2 düzeyindedir.(8) Bu bulgular, Doğu Anadolu’da özofagus ve mide CA’lerinin diğer bölgelere göre 5-6 kat daha sık olduğunu göstermektedir. Bu yüksek prevalans nedeniyle bölgede başlıca diyet ve çevre ile ilgili risk faktörlerinin araştırılması oldukça önem kazanmaktadır.

1. Tütsüleme, Tezek Ve Tandır

Doğu Anadolu’da üst Gİ CA’li hastaların yaklaşık % 90’ı sosyoekonomik düzeyin ve sağlıklı yaşam standartlarının düşük olduğu kırsal kesimde yaşamakta ve eğitim düzeyleri de belirgin düşük bulunmaktadır. Özellikle kırsal kesimde yiyeceklerin tezek yakılarak kapalı tandır ortamında tütsüleme ile pişirilmesi oldukça yaygındır ve üst Gİ CA’li hastaların % 99’u bu şekilde beslenmektedir (kontrol: % 45, p:<0.001). Van yöresinde özofagus kanserleri özellikle kırsal kesimde kadınlarda erkeklere göre 1,5 kat daha sıktır. Bu kadınlar yıllar boyunca küçük yaşlardan itibaren tezek yakarak kapalı ve dumanlı tandır ortamında yiyecekleri pişirmekte fakat sigara içme alışkanlıkları genellikle bulunmamaktadır.(6) Dünya literatüründe de son yıllarda bu önemli risk faktörü üzerinde durulmuştur. İzlanda’da da mide CA’nin endemik olduğu kırsal kesimlerde Tablo 1: Doğu Anadolu bölgesinde üst GİS CA’de diyet ve ekolojik (“T“) risk faktörleri:

  • Tütsüleme, tezek ve tandır ( PAH, HAA)
  • Tuzlu besinler ( Nitrat, nitrit, NİTZ)
  • Tütün (sigara: 10 yıl ve üstü, günde 1 paket ve fazla)
  • Tea (sıcak “kırtlama” çay, 15 yıl ve 15 bardak/gün)
  • Toksin ( mantar): Aflatoksin vs.
  • Toprak, su ve besinlerde ağır madenler ve radyoaktivite
  • Temizlik (el, diş vs. hijyen) yetersizliği:
  • Fekal-oral bulaşma (H.pylori vs. karsinojenler)
  • Ağız içi bakteriler (Nitrit, NİTZ) 2011 KIŞ SD|57

Balık vs. yiyeceklerin hayvan atıklarıyla yakılarak pişirilmesi sonucu bu besinlerde benzapyrene gibi kanserojen polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH)’in anlamlı derecede üksek olduğu bildirilmiştir.(9) PAH yüksek ateşle uzun süreli yakılarak pişirilen etli besinlerin dumanla temas eden yüzeylerinde ortaya çıkmaktadır.(10) Bu şekilde pişirilen bir biftek dilimindeki PAH oranının 600 sigaranın dumanındaki PAH oranına eşit olduğu bildirilmiştir.(11) Ayrıca etli besinlerin yüksek ateşte uzun süreli yakılması sonucu çizgili kas yapısındaki kreatin ve aminoasitlerden heterosiklik aromatik aminler -imidazolin türevleri- (HAA) açığa çıkmaktadır. HAA’lerin Gİ CA’ler yanında meme ve prostat CA’lerine neden olabileceği bildirilmiştir.(12) Mide CA dokularında, hastaların periferik lökosit ve idrarlarında PAH-DNA bileşikleri ve HAA metabolitlerinin arttığı gözlenmiştir. (13) Van yöresinde tezekle pişirilen et ve ekmek numunelerinde benzapyrene ve benzanthracene düzeyleri anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.01).(14)

2. Tuzlu Beslenme

Tuzlu besinlerle nitratlı bileşiklerin alınması ve bunların organizmada nitrit ve karsinojen nitrozaminlere (NİTZ) dönüşme riski söz konusudur. Normalde, nitrat ve nitritli bileşiklerin ince bağırsaklar ve tükürük salgısı arasında bir dolaşımı (enterosalivary circulation) söz konusudur. Nitratlar ağız içi ve mide ortamında bakteriyel çoğalma sonucu yüksek pH’de nitritlere indirgenmekte ve nitritlerde aminlerle birleşerek nitrozaminlere dönüşmektedir. Midedeki nitrit düzeyinin % 80’i ağız içi bakteriyel çoğalmaya bağlı gelişen nitritlerden kaynaklanmaktadır. Endemik mide CA bölgelerinde hastaların tükürük salgılarında nitrat ve nitrit düzeyleri yüksek bulunmuştur.(15, 16) Salamura besinler, tuzlanmış balık ve kırsal kesimlerde kuyu suları, nitrat ve nitritlerin önemli kaynaklarıdır ve epidemiyolojik çalışmalarda bu tip besinlerin kullanımı ile üst Gİ CA’ler arasında yakın ilişki bulunmuştur.(17, 18) Tuzlu diyet verilen ratlerde mide mukoza biyopsilerin de lipid peroksidasyon ürünleri (malondialdehyde vs) artmıştır ve karsinogenezde önemli rol oynamaktadır.( 19) Ayrıca, tuzlu diyet midede Helicobacter pylori (Hp) kolonizasyonu ve premalign lezyonların (atrofik gastrit, intestinal metaplazi ve displazi) gelişimini artırmaktadır. Diyetle yüksek oranda tuz alımının mide CA riskini 2 kat artırdığı bildirilmiştir.(3,20) Van yöresinde mahalli yiyecekler (otlu peynir, tezekte pişen ekmek) ve kırsal içme suyunda nitrat ve nitrit düzeyleri anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Ayrıca, Van gölü çevresinde bazı yerleşim merkezlerinde göl balığı tuzlanarak yenmekte ve üst Gİ CA’li hastaların %71’i tuzlu beslenmektedir. (kontrol: % 18, p<0.02).(6,21)

3. Tütün (Sigara)

Birçok epidemiyolojik araştırma, sigaranın üst Gİ CA’ler ve diğer organ CA’lerinin gelişmesindeki önemli rolünü ortaya koymuştur. Sigara tüm dünyada CA ölümlerinin en az % 30’dan sorumludur ve bir tek sigaranın içinde en az 4 bin toksinin ( PAH, NİTZ, vb.) varlığı ortaya konmuştur. Sigara özofagus skuamöz hücreli CA riskini 5-10 kat, adenoCA riskini ise 2 kat artırmaktadır. Birlikte yüksek oranda alkol ve sigara alımı özofagus CA riskini 100 kat artırmaktadır. Alkol ve sigarada nitrozaminler yüksek oranda bulunmaktadır.(22) Benzer şekilde sigara, mide CA riskini 2 kat artırmaktadır. Alkol ve sigaranın birlikte uzun yıllar ve yüksek oranda alınması proksimal mide CA riskini de önemli ölçüde artırmaktadır.(3) Van yöresinde üst Gi CA’li hastaların % 58’i 10 yıl veya daha uzun süre günde 1 paket veya daha fazla sigara içmektedir (kontrol: %32, p<0.04).(6)

4. Sıcak “Kırtlama” Çay

Doğu Anadolu’da soğuk iklimde çayın sıcak, şeker karıştırmadan (kırtlama) içilmesi yaygın bir alışkanlıktır. Dünya literatüründe, özellikle Asya üst Gİ CA kuşağında soğuk iklimli ve yüksek rakımlı ülkelerde sıcak içecek ve beslenme alışkanlığı özofagus CA’nin etyolojisinde önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir.(22) Sıcak içecek ve besinlerin özofagus mukozasında uzun süreli irritasyonu karsinogenezde rol oynayabilir. Van yöresinde üst Gİ CA (özellikle özofagus CA)’li hastaların % 82’i günde 15 bardak veya fazla «kırtlama» çayı 15 yıl veya daha uzun süre içmektedir (kontrol: %26, p<0.001). Sigara alışkanlığı yanında sıcak çay alışkanlığı da önemli bir risk faktörü olarak görünmektedir.(4, 6)

5. Toksinler (Mantar Toksini)

Mikotoksinler (aflatoksin, fumonisin vb.) Gİ ve hepatoselüler CA’lerde risk faktörü kabul edilmiştir. Aflatoksin ve fumonisin mısır, yer fıstığı vs. tahılgillerin Doğu Anadolu’da üst Gİ CA’li hastaların yaklaşık % 90’ı kırsal kesimde yaşamaktadır. Özellikle kırsal kesimde yiyeceklerin tezek yakılarak kapalı tandır ortamında tütsüleme ile pişirilmesi oldukça yaygındır ve üst Gİ CA’li hastaların % 99’u bu şekilde beslenmektedir. 

  Besinlerin soğuk hava deposu olmayan sağlıksız ortamda bekletilmesi sonucu üreyen mantarlardan (Aspergillus flavus, Fusarium moniliforme) açığa çıkarlar. Endemik hepatoselüler CA bölgelerinde hastalarda aflatoksine bağlı DNA mutasyonları gösterilmiştir.(23) Çin’de endemik üst Gİ CA bölgesi Linxian’da tahıllarda (özellikle mısırda) fumonisin ve nitrozamin artışı bulunmuştur.(2) Van’da süt ve süt ürünlerinde aflatoksin M1 düzeyi yüksek bulunmuş ve hayvan yemlerinden süte geçiş üzerinde durulmuştur.(24) Yörede üst Gi CA’li hastaların günlük diyetinde tahılgiller tüketiminin fazla olduğu (%81) belirlenmiştir (kontrol: %43; p<0.001).(6)

6. Temizlik (El, Diş Vs. Hijyen Yetersizliği)

Mide ve özofagus CA’lerinin sık görüldüğü sosyoekonomik düzeyi düşük toplumlarda hijyen kurallarına uyum genellikle kötüdür. Hp gibi karsinojen bakterilerin fekal-oral yolla bulaşması yanında, çevre kirliliği ile ilişkili çeşitli karsinojenlerin el hijyenine uyulmaması sonucu oral yolla alınması söz konusudur. Ayrıca, ağız ve diş hijyeni iyi olmayan kişilerde ağız içinde bakteriyel floranın artışı ve nitratlardan nitrit ve nitrozaminlerin oluşma riski söz konusudur. Midedeki nitritlerin önemli bir kısmının (% 80) kaynağı ağız içinde açığa çıkan ve tükürük salgısı ile ince bağırsaklar arasında bir dolaşıma giren nitritlerdir. Van yöresinde üst Gİ CA’li hastaların hem el ve tuvalet hijyeni, hem de ağız-diş hijyeni oldukça yetersizdir. Kırsal kesimde çoğunlukla kanalizasyon sistemi bulunmamakta ve birçok evde tuvalet yer almamaktadır. Hastaların sadece % 7’si günlük düzenli diş fırçası kullanmaktadır (kontrol:%73, p<0.001).(6)

7. Toprak Ve Su

Asya üst Gİ CA kuşağı ve Güney Amerika’da endemik mide CA bölgelerinde coğrafi yapı genellikle yüksek dağlık ve yeşil ağaç örtüsünden fakir bir özellik göstermektedir. Normalde, yeşil ağaçtan zengin toprak yapısında ağaç köklerinde humus ve diğer organik asitler bol bulunmakta ve ağır metaller vs. toksik maddelerle bağlanarak bunların tahıl ürünleri ve sebzelere geçişini önlemektedir. Yeşil ağaç örtüsü fakir ve volkanik arazi yapısı olan bölgelerde topraktaki ağır metaller, radyoaktif elementler vb. karsinojenik maddelerin tahıl ürünleri ve sebzelere geçiş riski söz konusudur.(25) Van yöresi ve Doğu Anadolu bölgesi genellikle yüksek dağlık ve yeşil ağaç örtüsünden fakir, volkanik arazi yapısı özelliği göstermektedir. Endemik CA bölgelerinde toprak ve suda ağır metaller ve radyoaktivitenin yüksek, selenyum ve çinko gibi antioksidan eser elementlerin ise düşük olduğu gözlenmiştir.(26–28) Van yöresinde volkanik arazi yapısında toprak ve toprak ürünlerinde ağır metallerin (Co, Cd, Pb, Mn, Ni, Cu) normal standartlara göre 3,5–540 kat yüksek, çinkonun ise 40 kat düşük olduğu tespit edilmiştir.(29) Ayrıca yörede Süphan Dağı çevresinde uranyum düzeyi yüksek, selenyum düzeyi düşük ve Van Gölü’nde uranyum düzeyi yüksek bulunmuştur.(30, 31) Van yöresinde özellikle kırsal kesimde üst Gİ CA’li hastalar yüksek oranda (% 87) kuyu suyu kullanmakta (kontrol:%42, p<0.001) ve bu sularda bakteriyel kontaminasyona bağlı olarak nitrit düzeyleri yüksek bulunmaktadır. Helicobacter pylori (Hp) enfeksiyonu vs. karsinojenlerin kuyu suyu ile bulaşma riski yüksektir. Ayrıca uzun yıllardan beri şehirde içme suyu borularının asbest yapılı olması da diğer önemli bir risk faktörüdür. Araştırmalarda mide CA’li hastaların otopsi incelemelerinde dokuda asbest düzeyinin arttığı gözlenmiştir.(33, 34)

8. Sebze Ve Meyveden Fakir Beslenme

Sebze ve meyvelerde zengin oranda antioksidan vitaminler (A,C, E vb.), mineraller (selenyum, çinko, molibden vb.) ve diğer antikarsinojen bileşikler (flavonoidler, fenoller, ellagic asit, dialiyl sulfid vs.) bulunmaktadır. Bu antioksidan bileşikler karsinojenlere bağlı DNA’nın oksidatif hasarını ve mutasyonel değişiklikleri önlerler. Birçok epidemiyolojik araştırma, sebze ve meyveden zengin beslenen toplumlarda CA prevalansının düşük olduğunu, sebze ve meyveden fakir beslenmenin ise CA riskini artırdığını ortaya koymuştur. Ayrıca, askorbik asitten zengin diyetin mide CA riskini % 30 -50 azalttığı bildirilmiştir. 

Van yöresinde özellikle kırsal kesimde halkın sebze ve meyve ile beslenmesi oldukça yetersizdir ve üst Gl CA’li hastaların sadece % 32’si günlük diyette sebze veya meyve almaktadır (kontrol:% 84, p<0.001). Bunun yanında üst Gİ CA’lı hastaların CA dokularında A ve E vitamin düzeyleri anlamlı derecede düşük bulunmuştur.(6, 38) Buzdolabı ve soğuk hava depolarının kullanımının yaygınlaşması ile mide CA sıklığının giderek azaldığı bildirilmiştir. Böylelikle birçok gıda maddesi sağlıklı ortamda saklanmakta ve çeşitli karsinojen toksinlerin (aflatoksin, fumonisin vs.) açığa çıkması önlenmektedir. Bunun yanında gıdaların tuzlanarak saklanması önlenmekte ve sebze ve meyvelerin taze olarak yenilmesi sağlanmaktadır.(39) Van yöresinde özellikle kırsal kesimde üst Gİ CA’li hastaların sadece % 30’unun evinde buzdolabı bulunmaktadır (kontrol: %86, p<0.001).(6)

9. Helicobacter Pylori

Helicobacter pylori (Hp) enfeksiyonu tüm dünyada mide CA’nin etyolojisinde önemli bir risk faktörü olarak bildirilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Hp’yi 1. Sınıf gastrik karsinojen kabul etmiştir.(3) Hp enfeksiyonu mide CA’de %60-90, MALT lenfomalarda ise % 92 düzeyindedir. İntestinal tip mide CA’de Hp enfeksiyonu % 90, diffüz tipte ise % 32 oranında bulunmuştur. Hp enfeksiyonunun 10 yıldan uzun sürmesi ve CagA pozitifliği kronik atrofik gastrit, intestinal metaplazi ve distal mide adenoCA gelişme riskini en az 3 kat artırmaktadır.(39, 40) Çin’de endemik mide CA bölgelerinde 3–12 yaş çocuklarda Hp prevalansı endemik olmayan bölgelerdeki çocuklara göre 3 kat daha yüksek ve CagA pozitifliği %88 oranında bulunmuştur.(41) Bununla birlikte, Hp enfeksiyonu varlığında özofagus CA gelişme riskinin ise artmadığı bildirilmiştir.(22) Ülkemizde de mide CA’li ve Hp pozitif hastalarda CagA pozitifliği anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. (42) Van yöresinde mide CA’de Hp enfeksiyonu histopatoloji, üreaz ve seroloji yöntemleri ile genel topluma göre anlamlı derecede yüksek bulunmamıştır (°/o 57 vs. kontrol : %60; p>0.05). Bunun nedeni Hp enfeksiyonunun genel toplumda da yaygın bulunmasıdır. Özellikle kırsal kesimde kuyu sularının içilmesi, gıda sanitasyonuna ve hijyen kurallarına uyulmaması enfeksiyonun bulaşmasında önemli etkenlerdir. Bunun yanında, Van yöresinde Hp pozitif mide CA’li hastaların serumunda, nitrat ve nitrit düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. (6, 43) Van yöresinde üst Gl CA’lerin etyolojisinde yer alan besinlerle ilgili risk faktörleri Tablo 2’de, epidemiyolojik ve çevresel risk faktörleri ise Tablo 3’de gösterilmiştir.

   Doğu Anadolu Bölgesi’nde Elazığ ve Erzurum yörelerinde de tezek ve tandır kullanımı, hayvani yağ, kızartma, tuzlu besinler ve büyük baş hayvan etinin sık tüketimi, sebze ve meyvenin az yenilmesi, «kırtlama» sıcak çay ve sigara alışkanlığı, kırsal suyun içilmesi, hijyen kurallarına uyulmaması, sosyoekonomik ve eğitim düzeyinin düşüklüğü, buzdolabının yetersiz kullanımı ve Hp enfeksiyonunun yaygınlığı (% 70–75) gibi faktörler Van yöresine benzer olarak üst Gİ CA’lerin etyolojisinde önemli rol oynamaktadır.(46, 47, 48) Sonuç olarak, Asya üst Gİ CA kuşağında yer alan Doğu Anadolu Bölgesi’nde diyet ve ekolojik şartlar başta olmak üzere birçok faktör, mide ve özofagus CA’lerinin gelişmesinde rol oynamaktadır. Bu nedenle, yüksek oranda ölümlere neden olan bu kanserlerin önlenmesi açısından özellikle kırsal kesimde halkın eğitimi ve sosyoekonomik düzeyin yükseltilmesi, sağlıklı beslenme ve yaşam standartlarının sağlanması, hijyen kurallarına uyulması ve Hp enfeksiyonunun tedavisi hayati önem kazanmaktadır.